嘉靖中后期，明世宗宠信奸臣严嵩，造成了很大的恶劣影响。
嘉靖二十一年（1542年），明世宗提拔年过六十的严嵩入阁，加少傅兼太子太师、谨身殿大学士，后改少师、华盖殿大学士。
嘉靖二十七年（1548年），严嵩诬害夏言，明世宗准其再任内阁首辅，因而严嵩专擅国政近十五年之久。
明世宗崇道斋醮追求长生来说，严嵩为了媚上，他还是全力以赴地去做，不管花多大的人力、财力、物力，都在所不惜。
其中单是营建，斋宫秘殿并时而兴，工场二三十处，役匠数万人，军称之，岁费二三百。
经费不敷，乃令臣民献助；献助不已，复行开纳，劳民伤财，视武宗过之。
当时明王朝的太仓岁入只有二百万两，而斋宫秘殿等的营建，岁费竟至二三百万，这是一个多么惊人的数字，对此，严嵩实难辞其咎。
嘉靖三十一年（1552年），严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无与匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理，为了保住他的权位，他对所有弹劾他的官僚都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。
嘉靖三十二年（1553年），在没有确立太子的情况下，明世宗安排裕王朱载坖、景王朱载圳婚事，诏于各府举行婚礼。
嘉靖四十年（1561年），明世宗居住的永寿宫发生火灾，明世宗暂时住到了玉熙殿，但是这里地方太小，于是明世宗想营建新宫殿。
他问严嵩的意见，严嵩请求他到南宫居住，因南宫为明英宗为太上皇时所居住的处所，所以明世宗很不乐意。
然后问徐阶，徐阶请求重修永寿宫。
后来由他主持建造成万寿宫，明世宗搬了进去。
徐阶因此加封少师，兼支尚书俸，而严嵩渐渐被皇帝冷落。
嘉靖四十一年（1562年），邹应龙告发严嵩父子，明世宗下令逮捕严世蕃，勒令严嵩退休，徐阶则取代严嵩为首辅。
嘉靖四十四年（1565年）三月，严世蕃被杀。