当朱翊钧身居深宫，对诸事皆不闻不问时，内廷和外廷之间的纷争愈演愈烈。
与此同时，辽东的后金迅速崛起，频繁出兵南侵，向明军发起攻击，辽东战争爆发。
万历四十四年（1616年）正月初一，后金政权正式建国，成为明朝的一大威胁。
自此，明朝在辽东的局势日益恶化。
尤其是在东征援朝战争和矿税使高淮扰乱辽东之后，辽东边境空虚，军民生活困苦，物资供应艰难，再加上明神宗用人不当，明军屡战屡败。
万历四十七年（1619年）三月的萨尔浒之战中，明军四路大军，有三路全军覆没，损失九万兵力，败局已定。
辽东战争每年需要耗费约四百余万两银子，为了支付这笔巨额军费，朱翊钧自万历四十六年九月起，先后三次下令在全国范围内加征田赋，这一举措被称为“辽饷”。
明末的三饷（辽饷、剿饷、练饷）加派自此开始。
然而，加派不仅于事无补，反而引发了全国人民的强烈不满，他们纷纷投身于反对明朝的浪潮中。
朱翊钧也因此情绪低落，忧心忡忡。
万历四十八年（1620年）三月，朱翊钧因长期沉溺于酒色，加之辽东战败和国事困扰，终于一病不起。
七月二十一日，神宗在弘德殿驾崩，享年五十八岁。
二十二日举行丧礼，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛继位。
九月初十日，尊神宗为神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗，十月初三日，神宗被安葬于定陵。
隆庆六年（1572年），朱翊钧即位，关于早朝这一仪式有了折中的变通之法。